INFERTILITÉ-Quel bilan devant un couple infertile ?

POINTS ESSENTIELS

• La stérilité des couples est un phénomène exponentiel dans les sociétés modernes du fait principalement de la place des femmes dans ces sociétés entraînant de facto un âge plus élevé lors du désir de grossesse.

• Le retard à la conception imposant la mise en route d’un bilan dans un couple ayant une sexualité suffisante (rapport tous les trois jours) varie suivant l’âge de la femme de 1 an avant 30 ans à 6 mois après 35 ans.

• L’homme participe pour moitié dans l’hypofertilité des couples La réalisation d’un spermogramme est indispensable dès le début de la prise en charge.

• L’interrogatoire complet est un élément clé dans la recherche d’une cause d’hypofertilité (rythme et abondance des règles, dysménorrhée, dyspareunie profonde, antécédents infectieux et chirurgicaux chez l’homme et la femme…).

• Le bilan hormonal de la femme à J 2-3 est un examen de première intention avec évaluation de l’âge ovarien quel que soit l’âge de la femme.

• Le troisième examen clé incontournable est l’échographie pelvienne dans un centre de référence.

Les consultations médicales pour infertilité sont de plus en plus fréquentes, à la fois pour des raisons sociétales mais aussi médicales. Sociétales car les populations font de plus en plus appel à la médecine pour résoudre des difficultés qui auparavant appartenaient au destin. De plus, le vieillissement des couples voulant un enfant est un facteur majeur d’hypofertilité. Enfin, il est de plus en plus question dans les médias des progrès de la science qui, pour le béotien, semblent sans limites. L’exploration d’un couple infertile est multidisciplinaire et demande une approche à la fois épidémiologique, clinique, biologique et par imagerie. Les causes d’hypofertilité sont rarement isolées et individuellement rédhibitoires. Le plus souvent, c’est la conjonction de plusieurs facteurs qui conduit à l’hypofertilité. L’âge de la femme est devenu le facteur prédominant, du fait de la baisse de la fertilité avec l’âge des femmes et par l’adjonction de facteurs aggravant avec le temps : endométriose, adénomyose, fibromes, SOPK, prise de poids, tabagisme, infections, … sans oublier une baisse potentielle de la sexualité. De plus l’hypofertilité féminine liée à l’âge est souvent associée à des anomalies spermatiques qui seraient passées inaperçues si la femme avait été plus jeune.

INTRODUCTION

15% des couples souffrent d’infertilité, c’est à dire l’incapacité à concevoir après un an de rapports réguliers non protégés.

Il faut dans la recherche d’une infertilité s’assurer qu’il existe une ovulation, un âge ovarien compatible avec une fertilisation, une cavité utérine et des trompes de Fallope normales chez la femme, ainsi qu’un sperme normal chez l’homme. Des cycles menstruels réguliers (27 à 32 jours) permettent d’affirmer l’ovulation.

Les causes les plus courantes de l’anovulation sont le SOPK, l’aménorrhée hypothalamique, et l’insuffisance ovarienne prématurée. On peut s’assurer de la qualité tubaire par l’hystérosalpingographie (HSG), l’hystérosonosalpingographie, ou lors d’une laparoscopie par un test de perméabilité tubaire. La présence d’une hyperandrogénie, clinique ou biologique, des dosages de gonadotrophines sériques et d’estradiol, ainsi qu’une échographie pelvienne pour l’étude de la morphologie ovarienne et du nombre de follicules peuvent aider à trouver la cause de l’anovulation.

La fertilité est la capacité de concevoir dans le temps. 84% des couples qui veulent un enfant conçoivent dans l’année, et 92% dans les deux ans. Après un an de rapports non protégés sans conception, il était légitime auparavant de commencer les investigations. En réalité, ce laps de temps est aujourd’hui revu à la baisse chez les femmes au-delà de 30 ans. En l’absence d’antécédent particulier orientant vers une pathologie, il est recommandé de prendre en charge les femmes âgées de plus de 35 ans après 6 mois d’infertilité.

L’infertilité masculine participe à 50 % des infertilités du couple. La réalisation d’un spermogramme est indispensable dès le début du bilan d’infertilité.

INTERROGATOIRE

Tout d’abord, on établira s’il s’agit d’une infertilité primaire ou secondaire. Age des partenaires, fréquence des rapports (l’idéal est tous les trois jours), durée de l’infertilité, antécédents médicaux, intoxications diverses (alcool, tabac, drogues) seront passés en revue. En cas d’anomalies physiques associées, on s’intéressera aux antécédents familiaux (taille des parents), aux antécédents de désordres pubertaires ou d’anosmie, qui pourrait suggérer un syndrome de Kallmann de Morsier.

Les antécédents de la femme mentionneront : histoire du cycle menstruel (durée moyenne, nombre de cycles par année et âge des premières règles) de façon à détecter une spanioménorrhée (cycles supérieurs à 35 jours ou moins de huit cycles par an) ou une aménorrhée (plus de trois mois sans cycle ou moins de trois cycles par an). Des cycles réguliers traduisent généralement des cycles ovulatoires. Des symptômes d’hyperandrogénisme (hirsutisme, acné), une prise de poids entraînant une insulino-résistance sont évocateurs d’un SOPK. Une apparition soudaine et importante d’un hirsutisme peut faire suspecter une tumeur sécrétant des androgènes. Une hyperplasie congénitale des surrénales doit aussi être évoquée devant une hyperandrogénie. L’aménorrhée hypothalamique (AH) est à rechercher devant une perte de poids, un acrosyndrome, un stress psychologique, un exercice physique excessif.

Une galactorrhée, des migraines d’apparition récente, des troubles du champ visuel, peuvent orienter vers une tumeur hypothalamo-hypophysaire à prolactine en particulier.

On suspectera une endométriose en cas de dyspareunie, de dysménorrhée ou de douleurs pelviennes chroniques.

Chez l’homme, on recherchera une hypo-testostéronémie, s’il existe une baisse de la libido, une impuissance, une gynécomastie des antécédents familiaux de dysfonctionnement testiculaire un antécédent personnel d’infection (oreillons ou MST) mais aussi en cas de cryptorchidie opérée on non, d’antécédents de traumatisme ou de traitements gonado-toxiques (chimiothérapies, immunothérapies, …).

Le tabagisme et les autres intoxications comme le haschich diminuent de 30 % la fertilité chez les consommateurs (hommes ou femmes).

EXAMENS

On établira l’indice de masse corporelle (IMC) (poids/taille²) normale dg/m² et on mesurera le tour de taille (normale < 85 cm) stigmate d’insulino résistance, pour affirmer un hypogonadisme lié à l’obésité ou surtout un SOPK.

Les caractères sexuels secondaires seront examinés chez les deux partenaires. Un hyperandrogénisme, y compris l’hirsutisme, sera recherché, on pratiquera un examen clinique pelvien chez la femme. Chez l’homme, on évaluera le volume testiculaire le morphotype et la pilosité. On recherchera une varicocèle et une gynécomastie.

EXPLORATIONS PARACLINIQUES

• Spermogramme

Indispensable, il doit être pratiqué après 2 à 5 jours d’abstinence. Les résultats étant variables, en cas d’anomalies deux analyses à 12 semaines d’intervalle sont nécessaires.

Normes d’OMS 2019 ; Volume de l’éjaculat (ml) : 1,5 (1,4 – 1,7), Numération/éjaculat (millions) : 39 (33 – 46), Concentration spermatozoïdes (millions/ml): 15 (12–16), Mobilité totale (%) : 40 (38 – 42), Mobilité progressive (%) : 32 (31–34), Formes typiques (%) : > 4 (3-4).

Une spermoculture est recommandée en première intention en raison de la prévalence augmentée des infections du sperme et de leur impact sur les paramètres du spermogramme.

En cas d’anomalies des paramètres spermatiques (valeurs inférieures au 5e percentile des normes établies), il est recommandé d’adresser le couple infertile en consultation spécialisée (AMP / andrologie).

Le test de Hühner a eu son heure de gloire. Il consiste à évaluer le nombre et la mobilité des spermatozoïdes dans la glaire prélevée en pré-ovulatoire. Il est abandonné par de nombreux spécialistes à cause de sa faible reproductibilité, sa faible valeur prédictive et par manque de données scientifiques permettant de le recommander.

• Biochimie

Toutes les femmes ayant des cycles réguliers ont généralement des ovulations. En cas de doute, Il faut doser la progestérone à J21 (dosage à répéter).

✔ Femmes anovulatoires

– Le SOPK est souvent associé à l’inversion du rapport FSH/ LH, à l’augmentation de la testostérone totale et de l’AMH (hormone anti Müllerienne) et à une baisse de la SHBG avec un taux d’estradiol normal.

– Aménorrhées centrales : caractérisées par la coexistence d’un estradiol FSH et LH bas.

Un dosage de prolactine (PRL) élevé doit être contrôlé du fait de l’effet du stress qui augmente la prolactinémie. Il faudra aussi éliminer une élévation iatrogène (psychotrope et anti vomitif). Une imagerie hypophysaire s’impose en cas de doute. On peut trouver aussi des hyperprolactinémies à cycles normaux, il s’agit de fausses hyper PRL sans conséquences et non tumorales liées à la sécrétion de formes polymériques de PRL (les big prolactines). Elles ne perturbent pas la fertilité. Enfin, l’hyper PRL peut être en rapport avec des tumeurs supra pituitaires comprimant la tige pituitaire : hyper PRL de déconnection.

La cause principale de l’hyper PRL est l’adénome hypophysaire détecté par IRM.

La plupart des femmes sont ménopausées entre 45 et 55 ans, et seulement 1 % avant 40 ans : on parle alors d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP). Chez les femmes de moins de 40 ans, un taux d’estradiol bas associé à un taux de FSH supérieur à 25 IU/l indiquent une IOP. En cas d’IOP, jusqu’à 20 % des femmes peuvent concevoir spontanément, c’est pourquoi on parle seulement d’insuffisance et non d’incapacité (ménopause précoce : terme à bannir) comme on le faisait autrefois. Une IOP doit entraîner des investigations supplémentaires dans des services spécialisés pour exclure des manifestations auto-immunes ou des prédispositions héréditaires comme le syndrome du X fragile, mais également pour prévenir l’ostéoporose.

Le syndrome de Cushing (ou les traitements par glucocorticoïdes) est lui aussi cause de troubles menstruels ainsi que d’hyperandrogénisme et de prise de poids. En cas de suspicion clinique (érythrose, obésité androïde, faiblesse musculaire, bleus sans traumatisme, ostéoporose), la patiente consultera en endocrinologie.

Un dysfonctionnement thyroïdien peut lui aussi entraîner des troubles menstruels et ovulatoires avec une hypofertilité associée.

FERTILITÉ ET ÂGE DE LA FEMME

L’âge de la femme est essentiel dans l’infertilité et dans son traitement. Le premier signe de la péri ménopause est le raccourcissement du cycle < ou= 26 jours. Ce raccourcissement doit inquiéter quel que soit l’âge, il en est de même de l’apparition de sueurs nocturnes.

La réserve ovarienne est un reflet du nombre de follicules disponibles dans les ovaires. Il ne s’agit pas à proprement parler d’un marqueur de fertilité ni du temps qui sépare de la ménopause. Les marqueurs de la réserve ovarienne correspondent au pool d’ovules capables de répondre à une stimulation par gonadotrophines au cours d’un traitement d’AMP, et aident donc à prédire le nombre d’ovocytes obtenus pendant une FIV. Il faut donc mesurer la réserve ovarienne avant une FIV pour évaluer la réponse potentielle et adapter la dose de gonadotrophine appropriée pour prévenir les risques de sur-réponse (qui peut entraîner un syndrome d’hyperstimulation ovarienne) et de sous- réponse (qui entraîne une croissance insuffisance des follicules). Cette réserve ovarienne peut aussi être évaluée par le compte folliculaire de 2 à 9 mm par échographie. Compte des follicules antraux (CFA) ou par une baisse de l’AMH (normale 2-6 ng/ml). Les taux d’AMH (> 6) ou CFA sont à l’inverse augmentés lors du SOPK.

Une élévation de la FSH (> 9IU/l) pendant la phase folliculaire initiale J 2-3 du cycle indique une résistance folliculaire aux gonadotrophines du fait de la baisse de la réponse folliculaire de l’inhibine B à la FSH. Cette élévation en péri ménopause s’associe à une élévation de l’estradiol. Il s’agit de marqueurs de la dysrégulation hormonale ovarienne liée à l’âge (péri ménopause). Ce n’est que secondairement que l’élévation de la FSH s’accompagne d’une baisse de l’estradiol

Mais ni l’AMH, ni la FSH ne sont de bons marqueurs de l’hypofertilité liés à l’âge féminin. En effet, cette hypofertilité est très majoritairement âge-dépendante par baisse de la fécondabilité génomique folliculaire et augmentation des fausses couches. Ainsi, si l’on mesure le taux de grossesse d’un couple en le corrélant à l’âge de la femme, on trouve moins de 3 % de couples stériles pour une femme de 20 ans, moins de 6 % si la femme à entre 20 et 25 ans, 10 % entre 25 et 30 ans, 16 % entre 30 et 35 ans, 31% entre 35 et 40 ans et 69 % de couples sont stériles si la femme a entre 40 et 45 ans. Chez une femme en âge de procréer, il n’est donc pas recommandé de réaliser un dosage d’AMH sérique pour prédire les chances de naissances vivantes en dehors d’une prise en charge en AMP.

ESTIMATION DE LA FONCTION GONADIQUE CHEZ LES HOMMES AVEC UNE ANALYSE ANORMALE DU SPERME

Chez l’homme pour évaluer la fonction testiculaire après deux analyses anormales de sperme, il faut doser la testostérone à jeun avant 10 h du matin. La testostérone peut varier d’un jour à l’autre, deux tests sont donc nécessaires pour diagnostiquer un hypogonadisme. Un hypogonadisme hypogonadotrophique, une testostérone basse < 9 ng/ml) avec une FSH/LH basse ou normale, de façon inappropriée, nécessite une consultation en endocrinologie pour éliminer un hypopituitarisme. Les mesures du fer (ferritine, saturation de la transferrine) permettent de rechercher une hémochromatose en cas d’hypogonadisme.

La LH agit sur les cellules de Leydig pour produire la testostérone, qui à son tour freine la sécrétion de LH. La FSH stimule les cellules testiculaires Sertoli pour la spermatogénèse, qui à son tour, produit l’inhibine B qui freine la sécrétion de FSH. En cas d’hypogonadisme, un taux élevé de FSH (> 8 ng/ml) doit faire penser à une insuffisance gonadique primitive. Notons que la FSH peut être normale chez près de 40 % des hommes souffrant d’une spermatogénèse déficiente.

De nombreuses autres explorations du sperme sont demandées par les andrologues et les spécialistes de l’assistance médicale à la procréation (AMP), elles leur sont réservées pour éviter les explorations multiples et redondantes (test de migration-survie, fragmentation et décondensation de l’ADN spermatique, anticorps anti- spermatozoïdes, biochimie séminale…). Il en est de même des bilans génétiques (caryotype, micro-délétion du chromosome Y, mutation du gène CFTR, MTHFR…).

• Caryotype

On doit faire un caryotype chez les femmes présentant une ambiguïté sexuelle ou une insuffisance ovarienne primitive, et également en cas de manifestations cliniques évoquant un syndrome de Turner (45X0). Chez les hommes, lors d’un hypogonadisme hypergonadotrophique ou une azoospermie, un caryotype s’impose à la recherche d’un syndrome de Klinefelter.

• Microbiologie

Les chlamydiae et la gonorrhée sont des causes fréquentes d’infertilité tubaire. Un nouveau germe fait parler de lui, le mycoplasme genitalium mais on ignore encore son importance. Chaque épisode aigu de maladie pelvienne inflammatoire entraîne une infertilité dans 10 à 15 % des cas. Une découverte de chlamydiae vaginal doit entraîner le traitement des deux partenaires. Une sérologie de chlamydiae positive n’a pas de signification et ne doit pas être faite. Un test de HIV et d’hépatite B et C doit également être pratiqué avant toute AMP.

• Imagerie

Une échographie transvaginale 3D systématiquement réalisée par un praticien expert, donne des informations sur l’anatomie utérine, sur la morphologie ovarienne et sur la réserve ovarienne et doit rechercher une endométriose et une adénomyose surtout s’il existe une dysménorrhée, une dyspareunie, des ménorragies et un fibrome sous muqueux. Pour explorer la perméabilité tubaire d’une femme infertile, il est recommandé de réaliser une hystérosalpingographie HSG en première intention en l’absence de pathologie tubaire suspectée et en dehors d’une infertilité masculine majeure. Une hystérosonosalpingographie (HyFoSy) peut être recommandée en alternative à l’HSG.

Une coelioscopie avec « épreuve au bleu » est indiquée en cas d’anomalies tubaires détectées, mais aussi pour identifier la présence d’autres pathologies pelviennes telles que l’endométriose. Elle doit être réalisée par un chirurgien spécialiste en infertilité et en endométriose pour traiter les lésions découvertes dans le même temps. Elle est moins souvent proposée qu’auparavant grâce aux évolutions des techniques d’imagerie (échographie ou IRM) dans le diagnostic des pathologies pelviennes, et aux progrès de l’AMP (FIV). Néanmoins, elle garde ses indications dans les infertilités idiopathiques, notamment chez des patientes jeunes et en cas de suspicion de pathologies pelviennes (hydrosalpinx, endométriose, …).

Chez l’homme en cas de suspicion de varicocèle ou d’anomalies spermatiques, un échodoppler sera bien entendu réalisé.

CONCLUSION

L’exploration d’un couple infertile est multidisciplinaire et demande une approche à la fois épidémiologique, clinique, biologique et par imagerie. Il s’agit d’un problème extrêmement fréquent de la pratique médicale. L’incidence augmente avec le temps du fait du vieillissement des couples qui décident de tenter d’avoir un enfant. Les causes d’hypofertilité sont rarement isolées et rarement individuellement rédhibitoires. Le plus souvent, c’est la conjonction de plusieurs facteurs qui conduit à l’hypofertilité. L’âge de la femme en est devenu le facteur prédominant, pour les raisons précitées et par l’adjonction de facteurs pathologiques dont l’impact augmente avec le temps : endométriose, adénomyose, fibromes, SOPK, prise de poids, tabagisme, toxicité environnementale, infections, … De plus, l’hypofertilité féminine liée à l’âge est souvent associée à des anomalies spermatiques qui seraient passées inaperçues quelques années plus tôt.

souvent de pathologies congénitales, les traitements seront de ce fait à utiliser sur de longues durées. Ainsi la tolérance et l’innocuité doivent être le premier critère de choix de ces traitements.

Les auteurs ne déclarent pas de liens d’intérêts en lien avec cet article.

RÉFÉRENCE
Thurston L et al. Investigation and management of subfertility. J Clin Pathol. 2019;72(9):579-587.

Christian Jamin, Paris

Chadi Yazbeck, Paris