Dans le cadre du THM, les accidents thrombotiques veineux sont attribués à la composante estrogénique alors que la pathologie coronarienne secondaire à l’athérogénèse et la thrombogénèse est sous l’influence à la fois des œstrogènes et progestatifs.
Une œstrogénothérapie a de fortes chances de prévenir l’apparition des plaques d’athérome pourvu qu’elle soit débutée tôt après la ménopause. Une utilisation non orale de l’œstrogénothérapie met à l’abri d’une augmentation du risque thromboembolique veineux.
Le risque vasculaire se décompose en quatre grands chapitres qui sont : les accidents thromboemboliques veineux (TEV), les accidents vasculaires cérébraux ischémiques thrombotiques et veineux (AVC), les accidents coronariens (infarctus du myocarde et insuffisance coronarienne) et les accidents artériels périphériques. Dans le cadre des traitements hormonaux de la ménopause, les accidents thrombotiques veineux, à ce jour, sont attribués à la composante oestrogénique, probablement modulés à la hausse par certains progestatifs. Les accidents artériels périphériques ne sont, semble-t-il, pas modifiés par le traitement hormonal de la ménopause. Les stéroïdes sexuels œstrogènes et progestatifs sont impliqués au niveau artériel à la fois dans l’athérogénèse et la thrombogénèse.
La pathologie coronarienne implique différents acteurs que sont l’athérome, la vasomotricité, l’inflammation, la fissuration des plaques, la thrombose (et son caractère extensif), l’insulinosensibilité, la tension artérielle, et bien d’autres facteurs (génétiques par exemple). Nos connaissances sur le rôle des traitements œstrogéniques de la ménopause sur ces différents facteurs sont encore parcellaires, mais nos ignorances ne sont rien à côté de celles que nous avons vis-à-vis de l’effet de la progestérone et des progestatifs sur le risque coronarien et d’AVC.
Les incertitudes physiopathologiques et les débats contradictoires concernant les résultats des études sur le traitement hormonal de la ménopause (THM) ne doivent pas nous masquer l’évidence : les femmes en période d’activité ovarienne sécrètent des œstrogènes et de la progestérone et sont protégées du risque coronarien, protection qui disparait partiellement lors des ménopauses précoces (1). L’œstrodiol endogène ou administré par voie cutanée ne présente que des propriétés favorables sur les marqueurs intermédiaires coronariens connus ce qui n’est pas le cas lors de l’administration orale de cette hormone (2, 3). La progestérone elle, qu’elle soit sécrétée ou administrée, n’a pas d’effet métabolique délétère connu ni d’effet de premier passage digestif ou hépatique.
Ainsi les questions posées concernant le risque cardiovasculaire sont :
- Peut-on reproduire les effets bénéfiques des sécrétions hormonales naturelles après la ménopause ou, l’âge avançant, les bénéfices se transforment-ils en risque ?
- Les mauvais résultats observés dans les études récentes sont-ils liés à l’œstrogène utilisé, à sa voie d’administration, à sa dose et/ou au progestatif associé ou à l’âge au quel ils ont été proposés ?
- Aurait-on observé les mêmes résultats en suivant les propositions de l’école française, œstrodiol non oral associé à de la progestérone et retroprogestérone, ou les résultats auraient-ils même pu être inversés ?
- Les résultats auraient-ils été fondamentalement différents si les femmes avaient été en post ménopause immédiate ?
- L’effet des œstrogènes serait-il meilleur sans progestérone ? Ou bien, et cette question n’est pas farfelue, la progestérone a-t-elle un effet bénéfique synergique avec les œstrogènes au niveau cardio-vasculaire ?
Une réponse «basée sur les preuves» nécessiterait une étude randomisée à trois bras : placebo, œstradiol cutané seul, œstradiol cutané plus progestérone pendant 15 ans si l’on veut évaluer l’athérogénèse, ou plus courte mais chez des femmes à risque si on ne s’intéresse qu’au risque thrombotique. Pourquoi 15 ans ? Parce qu’il a été démontré qu’il s’agit du temps nécessaire pour que les femmes ménopausées précocement aient des plaques d’athérome statistiquement plus importantes que des femmes de même âge non ménopausées (études anatomiques faites sur des coronaires de femmes décédées d’autres causes en comparant les résultats observés selon leur statut ménopausique). Des études plus courtes ne renseigneraient que sur l’aspect thrombotique et non pas sur la globalité du processus coronarien.
Les études, longues ou courtes, n’existant pas, force est donc de faire appel à l’analyse des effets du traitement hormonal sur des critères intermédiaires comme l’athérogénèse, la vasodilatation ou la coagulation, et parfois même s’éloigner un peu plus de la réalité clinique en examinant les effets in vitro ou ex vivo des traitements.
L’athérogénèse
L’athérogénèse est un processus complexe, à la fois métabolique et inflammatoire, dont les acteurs ne sont pas tous identifiés à ce jour. Le cholestérol synthétisé au niveau hépatique va être transporté du foie, via le sang, vers l’organisme. La lipoprotéine impliquée dans le transport du cholestérol à partir du foie est nommée LDL. Le LDL cholestérol non utilisé en périphérie est re-capté au niveau du foie par un récepteur spécifique. La quantité de cholestérol ainsi récupérée renseigne le foie sur les besoins de l’organisme, cette information modulera la synthèse. Le niveau de récepteurs des LDL est en partie génétiquement déterminé mais est aussi augmenté par les œstrogènes. Lors de la ménopause, la carence en œstrogènes entraînera une élévation du LDL, et les traitements œstrogéniques de la ménopause diminueront le LDL de petite taille le plus athérogène, alors que les œstrogènes administrés par voie orale abaissent principalement ceux de grande taille. Le LDL maintenu en circulation, par insuffisance de régulation, s’oxydera et ne sera plus reconnu par les récepteurs des LDL. Ces LDL oxydés sont captés par les macrophages de l’endothélium qui deviennent des cellules spumeuses constituant du noyau lipidique de la plaque d’athérome.
Il se produit une prolifération et une migration des cellules musculaires lisses du sous endothélium qui forme une chape autour du noyau lipidique. Les œstrogènes endogènes ou administrés par voie cutanée ont un effet anti oxydant des LDL dans le sous endothélium ce qui n’est pas le cas des œstrogènes administrés par voie orale. L’athérogénèse est également dépendante de processus inflammatoires au niveau de l’endothélium vasculaire. A ce niveau affluent des cellules mononuclées, les monocytes, attirées par des protéines d’adhésions. Ces monocytes pénètrent dans le sous endothélium et se transforment en macrophages. Ainsi est formée tout d’abord la strie lipidique puis, avec la sclérose, la plaque d’athérome.
Il existe un système assurant le retour du cholestérol vers le foie : celui des particules HDL. Au niveau hépatique, les œstrogènes à doses faibles augmentent la production des HDL natives, ce qui explique le taux très légèrement plus élevé des HDL avant la ménopause, à doses fortes, ils perturbent le système de retour. On observe alors une élévation concomitante des HDL et des VLDL, donc des triglycérides, ce qui est non physiologique. La progestérone naturelle est sans effet sur ce métabolisme des HDL. En revanche les progestatifs androgéniques abaissent les HDL et les triglycérides. Les conséquences cliniques de ces modifications du métabolisme des HDL ne sont pas connues.
Ces propriétés pharmacologiques permettent de fournir une explication aux résultats obtenus dans l’étude PEPI (3). Cette étude clinique prospective randomisée, menée en double aveugle sur 3 ans chez 875 femmes ménopausées, a étudié 4 types de traitements : placebo ; œstrogènes conjugués équins (ECE) 0,625 mg/j seuls en continu ; ECE 0,625 mg/j associé en continu à l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) 2,5 mg/j ; ECE 0,625 mg/j associé de manière séquentielle (12 j/cycle) au MPA 10 mg/j ; et ECE 0,625 mg/j associé de manière séquentielle (12 j/cycle) à de la progestérone naturelle micronisée 200 mg/j. Cette étude a montré que, comparée au MPA, la progestérone naturelle préserve les effets bénéfiques de l’œstrogénothérapie sur les lipides (diminution du cholestérol total et du LDL cholestérol et augmentation du HDL cholestérol).
Au niveau de l’endothélium, les oestrogènes diminuent les différentes protéines d’adhésion, contribuant ainsi à freiner l’afflux des monocytes.
L’administration d’œstradiol entraîne une réduction significative de l’accumulation de cholestérol dans les macrophages chez les femmes ménopausées.
Enfin, dans un modèle in vitro, il a été montré, sur des cellules musculaires lisses d’origine humaine, que les estrogènes peuvent inhiber la prolifération et la migration de ces cellules et que la progestérone ne modifie pas ces effets.
Au niveau de l’endothélium, la progestérone non seulement respecte les effets bénéfiques de l’œstradiol mais encore a des effets bénéfiques propres similaires. En revanche d’autres progestatifs tel le MPA n’ont pas ces effets positifs et même, à l’inverse, s’opposent aux effets de l’œstradiol. Le mécanisme intime de ces effets différents des progestatifs suivant leur structure chimique n’est pas connu, on invoque des différences d’activité androgénique mais surtout glucocorticoïde.
Ainsi, en ce qui concerne le processus métabolique de l’athérogénèse, les œstrogènes endogènes (et probablement administrés par voie cutanée) protègent de l’athérome, la progestérone naturelle est totalement neutre laissant, sans les modifier, s’exprimer les effets des œstrogènes. Pour ce qui est des œstrogènes administrés par voie orale, leur effets métaboliques sont moins purs mais il semble cependant que lorsqu’ils sont administrés en post ménopause immédiate ils s’opposent à l’épaississement de l’intima média mesuré au niveau carotidien chez la femme. En revanche chez la femme, l’association à du MPA ou l’administration à distance de la ménopause fait perdre les effets bénéfiques des œstrogènes sur l’athérogénèse.
En prévention primaire de la plaque, il existe des arguments très forts en faveur d’un effet protecteur des œstrogènes et l’association de la progestérone ne compromettrait pas ces bénéfices potentiels, ce qui ne semble pas être le cas de certains progestatifs artificiel.
En revanche, lorsque la plaque d’athérome est déjà constituée, le traitement hormonal ne ralentit pas la progression de la plaque mesurée au niveau carotidien.
La vasodilatation
Le tonus vasculaire est sous la dépendance d’un équilibre entre des facteurs vasodilatateurs, comme le NO, et des facteurs vasoconstricteurs, comme l’endothéline. Les œstrogènes stimulent la NO synthétase et inhibent la libération d’endothéline. Ils rétablissent même la vasodilatation endothélium dépendante altérée en cas d’endothélium lésé, cet effet n’est lié ni à la structure de la molécule ni à sa voie d’administration. Il semble cependant que cet effet bénéfique s’émousse avec l’ancienneté de la ménopause.
L’administration concomitante de MPA fait disparaître cet effet vasodilatateur de l’œstradiol alors que celui-ci persiste lorsqu’on utilise de la progestérone. Cliniquement on confirme ces faits lors d’épreuves d’effort chez des femmes coronariennes ménopausées. L’épreuve d’effort est améliorée par la prise d’œstradiol, cette amélioration est en partie annulée par l’association à du MPA. En revanche, l’association à de la progestérone, loin d’altérer ce bénéfice, participe à améliorer encore l’épreuve d’effort.
La fissuration de la plaque, la thrombose et son extension
L’accident coronarien survient lorsqu’une plaque d’athérome se fissure et que le thrombus se forme. Lorsque l’artère est occluse, la nécrose s’installe. Le rôle des stéroïdes sexuels dans ce processus est mal connu. L’association ECE + MPA a été accusée de fragiliser les plaques par le biais d’une augmentation du taux plasmatique des matrix métallo protéinases (MMP), enzyme favorisant la fissure.
Les œstrogènes administrés par voie orale augmentent la production monocytaire de MMP et diminuent son inhibiteur, cet effet n’est pas retrouvé lorsque l’œstradiol est administré par voie cutanée. Il est possible aussi que les perturbations de la coagulation induites par l’administration orale de l’œstrogène jouent un rôle défavorable. Dans le cadre du traitement hormonal substitutif, la progestérone ne semble pas avoir d’effet sur les facteurs de coagulation.
Il est très fortement évoqué un rôle néfaste de l’insulinorésistance dans des anomalies de la fibrinolyse (élévation du PAI1), donc de l’extension du caillot. Les œstrogènes oraux à doses moyennes améliorent l’insulinosensibilité et l’altèrent à doses fortes. Alors que les œstrogènes cutanés l’améliorent quelque soit la dose. Le MPA altère l’effet des œstrogènes oraux. Enfin par le biais de leur effet glucocorticoïde les progestatifs artificiels augmentent les récepteurs de la thrombine, ce qui est très probablement pro thrombogène. Ceci expliquerait l’effet néfaste rapide des progestatifs sur le risque coronarien dans l’étude WHI.
L’inflammation
Nous avons vu que l’inflammation a un rôle dès l’origine de l’athérogénèse, elle joue aussi un rôle dans le phénomène thrombotique. La CRP ultrasensible est le témoin de l’inflammation et l’un des meilleurs marqueurs du risque coronarien. La CRP ultrasensible est augmentée par l’œstrogénothérapie orale et non modifiée lorsque celle-ci est administrée par voie cutanée. La prise de progestérone et de progestatifs ne modifie pas les variations de la CRP ultrasensible.
Les autres acteurs de la coronaropathie
Les œstrogènes oraux du fait de l’effet de premier passage hépatique augmentent l’angiotensinogène non toujours compensé par une baisse de l’activité rénine. Une élévation de la tension artérielle sous œstrogénothérapie orale est observée chez les sujets prédisposés où âgés. La progestérone a une tendance, du fait d’une légère activité anti-minéralocorticoïde, à abaisser légèrement la tension artérielle, ce qui bien entendu est plutôt bénéfique.
Les arguments cliniques
Données issues d’études d’observation
La première indication épidémiologique est, nous l’avons vu, que la femme qui sécrète des œstrogènes et de la progestérone est relativement protégée des maladies coronariennes.
Dans l’ensemble des études, l’association d’un progestatif quel qu’il soit ne modifie pas la diminution du risque cardiovasculaire observé sous œstrogènes ; dans l’étude des infirmières américaines, le groupe œstroprogestatifs a même de meilleurs résultats que le groupe œstrogènes seuls (4). Toujours dans cette étude, il est observé que l’effet préventif du THM ne s’observe que lorsque le traitement est débuté chez des femmes de moins de 60 ans en moyenne (5).
Une étude observationnelle britannique retrouve une augmentation du risque d’AVC uniquement chez les femmes prenant des œstrogènes oraux et non sous œstrogènes cutanés (6).
Données issues d’études d’intervention
Nous disposons actuellement de deux études cliniques, randomisées versus placebo, de prévention du risque vasculaire sous œstroprogestatifs, toutes deux réalisées avec un traitement comprenant des œstrogènes conjugués équins à la dose de 0,625 mg/j associés à 2,5 mg/j de MPA en combiné continu. La première, l’étude HERS (7) de prévention secondaire ne montre aucun bénéfice cardio-vasculaire de ce traitement œstroprogestatif. La seconde WHI (4) est une étude de prévention primaire dans une population non sélectionnée de femmes de 63 ans en moyenne. Il a été mis en évidence une augmentation significative des risques coronariens d’AVC et de thromboembolies veineuses dans le groupe traité. Ces résultats donnent lieu à de multiples commentaires (7, 8, 9) dont il ressort que ce sur-risque est thrombotique et peut être attribué soit à la voie d’administration de l’œstrogène soit au progestatif utilisé soit à l’association des deux.
Enfin dans le bras de l’étude WHI, où ont été utilisés des œstrogènes seuls car destinés à des femmes hystérectomisées, il n’a pas été trouvé d’augmentation des infarctus du myocarde (10). Lorsque le traitement a été institué chez des femmes jeunes, il a même été observé une diminution du risque.
Ceci confirme le rôle néfaste de certains progestatifs sur le risque thrombogène artériel, du fait en particulier de la genèse de récepteurs de la thrombine et de l’insulionorésistance induite, toutes deux liées à l’effet glucocorticoïde de ces stéroïdes.
Enfin, pour ce qui est des AVC, ceux-ci sont augmentés surtout chez les sujets de plus de 70 ans que l’oestrogène oral soit administré seul ou en association avec le MPA.
Cette fois, c’est l’élévation de la tension artérielle liée à l’utilisation d’œstrogènes oraux qui a été incriminée peut être par l’intermédiaire de la voie d’administration de l’œstrogène.
Conclusion
Ainsi la prévention des pathologies coronariennes par le traitement hormonal de la ménopause reste tout à fait d’actualité. Une œstrogénothérapie a de fortes chances de prévenir l’apparition des plaques d’athérome pourvu qu’elle soit débutée tôt après la ménopause.
Une utilisation non orale de l’œstrogénothérapie met à l’abri d’une augmentation du risque thromboembolique veineux et peut être d’AVC et induit des effets artériels plus physiologiques. L’association d’un progestatif est indispensable à la protection endométriale. Il faut être vigilant dans le choix du progestatif afin de ne pas altérer les bénéfices des œstrogènes : la progestérone naturelle répond à ce cahier des charges avec même, sur certains paramètres, des effets positifs propres.
Alors que l’utilisation du MPA, et peut être d’autres progestatifs artificiels, a clairement un effet négatif.
Christian Jamin – Gynécologue, Paris
RÉFÉRENCES
1. Rivera CM et al. Increased cardiovascular mortality after bilateral oophorectomy. Menopause 2009 ; 16 :15-23
2. Canonico M et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010 ; 30 : 340-5
3. Barrett-Connor E. The writing group for the PEPI trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions (PEPI) trial. Circulation 1997 ; 95 : 252-64
4. Rossouw Prentice R, Manson Jetal Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007 ; 297 :1465-77
5. Grodstein F et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996 ; 335 : 453-61
6. Renoux Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010 jun 3 ; 340:c2519.doi 10.1136
7. Hulley S, Grady D, Bush Tetal. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary disease in post menopausal women. JAMA 1998 ; 280 : 605-13
8. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002 ; 288 : 321-33
9. Rossouw J, Prentice R, Manson J et al . Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007 ; 297 :1465-1477
10. Ander son GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004 ; 291:1701-12
Article paru dans le Genesis N°185 (juin/juillet 2015)
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